Upravené T lymfocyty zlikvidovaly glioblastom u myší i buňky, které ho živí

Glioblastom patří k nejhůř léčitelným nádorům vůbec. Operace, ozáření a chemoterapie ho zpomalí, skoro vždy se ale vrátí. Skupina vedená Sheilou Singhovou z McMasterovy univerzity v kanadském Hamiltonu popsala 1. července v časopise Nature postup, který na nádor útočí ze dvou stran naráz.

Co je léčba CAR-T

Zkratka CAR-T označuje T lymfocyt, tedy jednu z bílých krvinek, do které vědci vloží gen pro umělý receptor. Říká se mu chimérický antigenní receptor a funguje jako zámek nastavený na jedinou bílkovinu. Krvinka se odebere nemocnému, v laboratoři se upraví a namnoží a vrátí se mu do oběhu. Když pak narazí na buňku, která hledanou bílkovinu nese na povrchu, zabije ji.

U nádorů krvetvorby tahle léčba už roky funguje a je běžně schválená. U pevných nádorů se zasekla. Autoři studie uvádějí dva důvody: buňky uvnitř nádoru se od sebe hodně liší, takže jeden cíl nikdy nesedí na všechny, a okolí nádoru je plné imunitních buněk, které mu spíš pomáhají, než aby ho ničily.

Bílkovina, která je na obou stranách

„Glioblastom netvoří jen nádorové buňky. Velkou část nádoru tvoří imunitní buňky zvané makrofágy,“ říká Singhová v tiskové zprávě McMasterovy univerzity. Makrofágy spojené s nádorem mu dodávají růstové signály a zároveň tlumí imunitní odpověď proti němu.

Tým prošel vzorky pacientských nádorů takzvanou multiomickou analýzou, tedy hledáním napříč několika vrstvami dat naráz: geny, jejich přepisy do RNA i výsledné bílkoviny. Vyšla z toho molekula GPNMB, celým názvem glykoprotein non-metastatic melanoma protein B. Její výhoda je v tom, že nesedí jen na nádorových buňkách, ale i na makrofázích kolem nich. Jeden receptor zasáhne obojí. Autoři pro takový cíl používají termín dvoukompartmentový antigen.

Co ukázaly pokusy

Upravené lymfocyty se zkoušely na dvou druzích modelů. První byly ortotopické xenografty odvozené od pacientů: lidský nádor přenesený myši rovnou do mozku, tedy na místo, kde roste i u člověka. Druhé byly syngenní myší modely gliomu, kde nádor i imunitní soustava pocházejí ze stejného kmene zvířat, takže je vidět i chování imunity v okolí nádoru.

V obou případech podle práce zmizel měřitelný nádor a zvířata přežívala dlouhodobě bez známek nemoci. Ubyly přitom současně nádorové buňky i imunosupresivní myeloidní populace, tedy právě ty makrofágy. „Většina přístupů se dosud soustředila na zabíjení samotných nádorových buněk,“ poznamenává spoluautor Shan Grewal.

U lidí zatím mimo mozek

Souběžně vyšla v časopise Nature Cancer práce z University of Calgary, která stejný cíl zkoušela u lidí, ale u jiných nádorů. Přípravek GCAR1 dostal pacient s alveolárním sarkomem měkkých částí, vzácným nádorem, který se po léčbě vrátil a rozšířil. Průběžný rozbor této otevřené studie s jediným účastníkem uvádí stabilizaci nemoci až na tři měsíce, ústup několika ložisek, na která léčba přímo necílila, a dobrou snášenlivost.

Na to navazuje multicentrické hodnocení fáze 1, které vede Canadian Cancer Trials Group společně s University of Calgary. Nabírá nemocné v Kanadě a hledá nejvyšší snesitelnou dávku. U glioblastomu klinické hodnocení zatím neběží. Autoři práce v Nature zdůrazňují, že napřed je nutné ověřit, že léčba nepoškodí zdravou mozkovou tkáň.

Kolik času glioblastom nechává

V tom, jaká je dnešní prognóza, se zdroje rozcházejí. Americký registr nádorů mozku CBTRUS ve svém přehledu z roku 2025, postaveném na datech z let 2018 až 2022, uvádí medián přežití osm měsíců a relativní pětileté přežití 7,0 procenta. Popularizační texty vydané k této studii pracují s údaji dvanáct až osmnáct měsíců a pět procent.

Rozdíl v mediánu nejspíš plyne z toho, koho čísla zahrnují: registr počítá všechny nemocné včetně těch, kteří se k plné léčbě nedostanou, zatímco delší mediány pocházejí z klinických studií s vybranými pacienty. Tohle vysvětlení je ale naše úvaha, ne údaj ze zdroje.

Proč na tom může záležet i jinde

Zajímavější než jeden konkrétní cíl je způsob, jakým k němu tým došel. Místo bílkoviny co nejvýlučnější pro nádorovou buňku hledali takovou, kterou nádor sdílí se svou podporou. V závěru práce to nabízejí jako obecný recept pro pevné nádory bohaté na myeloidní buňky. Jestli obstojí, ukáže se až na lidech, a to jsou u glioblastomu ještě roky.

Zdroje: studie Dual tumour–myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR-T cells v Nature, tisková zpráva McMasterovy univerzity, práce o přípravku GCAR1 v Nature Cancer a přehled registru CBTRUS.